نورونزایی: سفری به درازای عمر از دوره جنینی تا بزرگسالی
نورونزایی فرآیندی است که طی آن نورونها از سلولهای بنیادی عصبی تولید می‌شوند. این پدیده در تمام گونه‌های جانوران به‌جزاسفنج‌های دریایی و پلاکوزوآ صورت می‌گیرد. در اوایل دهه ۱۹۶۰، در این پدیده شک و تردید‌هایی وجود داشت. با این حال کشف سلول های جدید در پیاز بویایی و شکنج دندانه‌دار هیپوکمپ انسان و حیوان، نظریه تولید سلولهای جدید در مغز را تایید کرد.
نورونزایی در پستانداران یک فرآیند پیچیده و چندمرحله‌ای است که نقش مهمی در توسعه و عملکرد سیستم عصبی مرکزی ایفا می‌کند. این فرآیند در طی رشد جنینی آغاز می‌شود و در مناطق خاصی از مغز بالغین ادامه می‌یابد. در طی رشد جنینی، در پستانداران، سیستم عصبی مرکزی از لوله‌ی عصبی مشتق می‌شود که حاوی سلولهای بنیادی عصبی است. این سلولهای بنیادی قادر به تولید انواع سلولهای عصبی، از جمله نورونها، آستروسیت‌ها و الیگودندروسیت‌ها هستند. سلولهای بنیادی عصبی با دو ویژگی اصلی شناخته می‌شوند: ۱. تجدید حیات: توانایی تقسیم سلولی به تعداد نامحدود ۲. قدرت چند منظوره: توانایی تمایز به انواع مختلف سلول‌ها. با این حال تا زمانی که جمعیتی کافی از سلولهای بنیادی عصبی حاصل نشود، نورونزایی آغاز نخواهد شد و این بدین معنی است که سلولهای بنیادی عصبی نقشی عمده و کلیدی در نورونزایی ایفا می کنند. انواع مختلفی از سلولهای بنیادی عصبی وجود دارد که از آن جمله می‌توان به موارد ذیل اشاره کرد: سلولهای نورواپی تلیال، سلولهای گلیال شعاعی، نیاهای پایه‌ای و پیش‌سازهای نورونی بینابینی.
میزان و نوع نورون‌های تولید شده (تحریکی یا مهاری) به طور عمده توسط عوامل مولکولی و ژنتیکی تعیین می‌شود. این عوامل به‌طور مشخص جزئی از مسیر پیام‌رسانی ناچ[۱] می باشند. ناچ یک مسیر پیام‌رسانی حفاظت شده از طریق تکامل است که برای مشخص کردن سرنوشت سلولهای مختلف بسیار مهم است. بسیاری از ژن‌ها با تنظیم مسیر ناچ در ارتباط هستند. زمان لازم برای تولید همه‌ی سلولهای سیستم عصبی مرکزی در پستانداران بسیار متفاوت است. اخیرا یک تجزیه و تحلیل کمی از نورونزایی پس از زایمان در شکنج دندانه‌ای میمون ماکاک نشان داده است که تقریبا ۴۰% از نورون های گرانول در یک ماکاک بالغ، پس از تولد تولید می‌شوند و تولید ۲۵% از این سلول‌ها در ۳ ماه اول پس از تولد اتفاق می‌افتد. در همین مطالعه مشخص شد که اندازه شکنج دندانه‌دار حتی در حیوانات بالغ نیز افزایش می‌یابد.
در مغز بالغین نورونزایی عمدتا در دو ناحیه رخ می‌دهد؛ ۱. ناحیه‌ی ساب‌ونتریکولار که در دیواره ی بطن‌های جانبی قرار گرفته‌است. ۲. ناحیه‌ی ساب‌گرانولار که در شکنج دندانه‌دار هیپوکمپ واقع شده است. سلولهای پیش‌ساز عصبی در ناحیه‌ی ساب ونتریکولار تکثیر می‌یابند و از دیواره‌های بطن از طریق مسیر مهاجرت قدامی به پیاز بویایی مهاجرت کرده و در آنجا به نورون‌های گرانولار تمایز می‌یابند. همچنین تکثیر نورونها در ناحیه‌ی ساب‌گرانولار در بالغین روی می‌دهد. سلولهای پیش‌ساز عصبی در این ناحیه نیز قابلیت تکثیر داشته و سلولهای حاصل از تقسیم به لایه‌ی گرانولار شکنج دندانه دار مهاجرت کرده و به نورون‌های گرانولار دندانه‌دار تمایز می‌یابند. به عبارت دیگر نورونزایی در پستانداران بالغ به دو منطقه محدود می‌شود، که یکی هیپوکامپ و دیگری سیستم بویایی است. نورونزایی در بزرگسالان یک فرآیند پیچیده چند مرحله‌ای است که از سلولهای پیش‌ساز (بنیادی) در منطقه ساب گرانولار از هیپوکمپ و ناحیه ساب ونتریکولار یا منطقه ساب‌اپاندیمال از بطن‌های طرفی نشات می‌گیرد که در هر دو سیستم بهنظر می‌رسد سلولهای بنیادی، سلول‌هایی با خواص ستاره‌ای شکل هستند. در هیپوکمپ، سلولهای بنیادی عصبی به دو نوع اصلی تقسیم می‌شوند:
۱.سلولهای نوع ۱ (سلولهای شبه گلیای شعاعی):
- این سلول‌ها دارای ویژگی‌های الکتروفیزیولوژیکی مشابه آستروسیت‌ها هستند، یعنی دارای خصوصیات غشایی غیرفعال و جریان‌های پتاسیمی می‌باشند.
۲.سلولهای نوع ۲ (سلولهای پیش‌ساز عصبی):
- این سلول‌ها سلولهای پیش‌ساز پرتکثیر در همان منطقه هستند که دارای خصوصیات الکتروفیزیولوژیکی فعال می‌باشند، به این معنی که دارای مارکرهای عصبی و جریان‌های سدیمی هستند.
در منطقه‌ی ساب‌ونتریکولار تقریباً هر روز ۱۵۰۰۰ سلول متولد می‌شود. اکثریت قریب به اتفاق این سلول‌ها نوروبلاست هستند. نسبت متوسط الیگودندروسیت به نورونزایی ۱ به ۲۰ برآورد شده است. تقریباً به همان تعداد الیگودندروسیت در تمام سطوح سری-دمی در منطقه‌ی ساب‌اپاندیمال تولید می‌شود، اما نورونزایی به‌طور چشمگیر و محسوسی در سطح دمی یا انتهایی کاهش می‌یابد. در منطقه‌ی ساب‌گرانولار تعداد سلولهای تولید‌شده (در حدود 4000 سلول تا 9000 سلول در هر ساب‌گرانولار در روز) کمتر از ناحیه‌ی ساب‌اپاندیمال است. از دیگر ویژگی‌های ساختاری مشترک این دو منطقه، دندانه‌ای بودن، فاصله‌ی نزدیک بین پیش ماده یا پیش‌سازهای عصبی در حال تکثیر با عروق است.
یکی از ویژگی‌های ساختاری که مخصوص ناحیه‌ی ساب‌اپاندیمال است، مجاورت با بطن جانبی است که توسط سلولهای اپاندیمال تک لایه جدا می‌شوند. اهمیت سلولهای اپاندیمال و ارتباطات تنظیم شده آنها با مایع مغزی نخاعی (که بطن‌ها را پر می‌کند) در تنظیم نورونزایی در چندین یافته تایید شده‌است. سلولهای اپاندیمال فاکتورهای تنظیم‌کننده مانند چند پروتئین ریخت‌زایی استخوان[۱] و فاکتور رشد مشتق شده از اپی‌تلیوم رنگدانه[۲] را بیان می‌کنند. این درحالیست که مژک‌های آنها یک شیب از عواملی که در سمت بطن وجود دارند، ایجاد می‌کند که در تعیین جهت مهاجرت به نوروبلاست‌ها نقش دارد. سرانجام هنگام مقایسه قسمت‌های نوروژنیک و غیرنوروژنیک دیواره‌های بطنی دو ویژگی مهم دیگر قابل مشاهده است: ۱. سمت نوروژنیک غنی از آکسون‌های میلینه می‌باشد ۲. در سمت غیرنوروژنیک، لایه آستروسیتیک زیر لایه سلولهای اپاندیمال ظاهر می‌شود، به گونه‌ای که گویا ناحیه ساب اپاندیمال را از محتوای بطن عایق بندی می‌کند.
سرانجام دوجنبه جالب منطقه‌ی ساب‌گرانولار این است که فعالیت آن تحت تاثیر جنسیت قرار دارد؛ در زنان سطوح پایه‌ی نورونزایی بالاتر است و بسته به شرایطی مانند تولیدمثل، نوساناتی از خود نشان می‌دهد. از نظر ساختار، دامنه‌های شکمی ناحیه ساب اپاندیمال با پیر شدن به تدریج ازبین می‌روند که منجر به ایجاد تورفتگی کوچک‌تر و تعداد کمتری از سلولهای تولید شده می‌شود.. به‌طور مشابه، حجم هیپوکمپ انسان در افراد مسن کاهش می‌یابد. همچنین، سطح نورونزایی در منطقه‌ی ساب‌گرانولار در موش پیر و مغز انسان به‌طور قابل توجهی کاهش می‌یابد.
بسیاری از عوامل داخل سلولی و خارج سلولی می‌توانند تأثیر بسزایی روی نورونزایی بگذارند که از آن جمله می‌توان به موارد زیر اشاره کرد:
تزریق داخل بطنی فاکتور رشد اپیدرمی[۳] باعث افزایش تولید نوروگلیاهای ستاره‌ای نه تنها در ناحیه ساب اپاندیمال و جسم مخطط مجاور بلکه در داخل پیاز بویایی می‌شود. این درحالی‌است که تزریق داخل بطنی فاکتور ۲ رشد فیبروبلاست، نورونزایی را افزایش می‌دهد. هر دو فاکتور رشد منجر به افزایش قابل توجهی در اندازه ناحیه ساب اپاندیمال می‌شوند. از سویی دیگر تزریق داخل بطنی فاکتور رشد اندوتلیال عروق [۴] منجر به افزایش شدید فعالیت تکثیر در ساب‌گرانولار می‌شود. فاکتور رشد مشتق از پلاکت [۵] منجر به افزایش در تولید سلولهای کم شاخه می‌شود، جالب است که در بسیاری از موارد نتایج متناقض گزارش شده است. همچنین با دستکاری فاکتور نوروتروفیک مشتق از مغز در ناحیه ساب اپاندیمال و اکسید نیتروژن [۶] می‌توان بسته به زمینه برای تقویت یا محدود کردن نورونزایی عمل کرد. بیان بیش از حد فاکتورهای رونویسی Pax6 و Olig2 به ترتیب تولید سلولهای عصبی و الیگودندروسیت‌ها را افزایش می‌دهد. همچنین اختلال در MicroRNA ها و تغییرات اپی‌ژنتیکی منجر به تغییراتی در سطح نورونزایی می‌شود. مطالعات تجربی نشان داده است که تکثیر در ناحیه ساب اپاندیمال در پاسخ به آسیب مغزی و در بیمارانی که از تشنج صرعی رنج می‌برند، به‌طور قابل‌توجهی افزایش می‌یابد. یادگیری وابسته به هیپوکمپ بقای سلولهای تازه متولد شده را افزایش می‌دهد.
بسیاری از عوامل محیطی نیز بر روی نورونزایی موثر هستند. به عنوان مثال، پیری طبیعی و استرس عواملی هستند که باعث اختلال در روند نورونزایی می شوند. هر چند که نورونزایی با افزایش سن کاهش می‌یابد، اما در ناحیه هیپوکامپ افراد مسن القای بسیار قوی‌تری نسبت به افراد جوان را ایجاد می‌کند.
بسیاری از مطالعات حاکی از آن است که نورونزایی می‌تواند در درمان بیماری‌های نورودژنراتیو از قبیل آلزایمر، پارکینسون و هانتینگتون نقش اساسی داشته باشد. یافته های جالبی از مدل‌های حیوانی بیماری هانتینگتون بدست آمده است که نشان می‌دهد افزایش نورونزایی فقط در مدل‌هایی مشاهده می‌شود که در آنها بیماری به وسیله‌ی سموم تقلید شده ایجاد و باعث ایجاد واکنش‌های التهابی می‌شود. اما هیچ تغییری در مدل‌های ژنتیکی که از بین رفتن سلول در آنها کم است، مشاهده نشده است. همچنین بررسی بافتی از بیمارانی که از بیماری مالتیپل اسکلروزیس رنج می‌برند، نشان‌دهنده‌ی فعال شدن مداوم ناحیه ساب اپاندیمال در محیط التهابی ایجاد شده بوسیله بیماری است. تجزیه و تحلیل‌های فراساختاری و ایمونوهیستوشیمیایی اخیر از مغز پستانداران انسان و غیر انسان, وجود مناطق نوروژنیک مشابه را در ناحیه ساب اپاندیمال دیواره‌های جانبی بطن‌های طرفی و همچنین هیپوکمپ نشان داده است.
منابع:
1. Petzoldt AG, Sigrist SJ. Synaptogenesis. Current biology. 2014;24(22):R1076-R80.2. Sanes JR, Lichtman JW. Development of the vertebrate neuromuscular junction. Annual review of neuroscience. 1999;22(1):389-442.
3. Zhang J, Cai C-Y, Wu H-Y, Zhu L-J, Luo C-X, Zhu D-Y. CREB-mediated synaptogenesis and neurogenesis is crucial for the role of 5-HT1a receptors in modulating anxiety behaviors. Scientific reports. 2016;6(1):1-16
4. Van Praag H, Schinder AF, Christie BR, Toni N, Palmer TD, Gage FH. Functional neurogenesis in the adult hippocampus. Nature. 2002;415(6875):1030-4.
5. Van Praag H, Kempermann G, Gage FH. Running increases cell proliferation and neurogenesis in the adult mouse dentate gyrus. Nature neuroscience. 1999;2(3):266-70.
6. Kempermann G, Kuhn HG, Gage FH. More hippocampal neurons in adult mice living in an enriched environment. Nature. 1997;386(6624):493-5.
7. Wang DD, Kriegstein AR. Defining the role of GABA in cortical development. The Journal of physiology. 2009;587(9):1873-9.
8. Kempermann G, Wiskott L, Gage FH. Functional significance of adult neurogenesis. Current opinion in neurobiology. 2004;14(2):186-91.
9. Filippov V, Kronenberg G, Pivneva T, Reuter K, Steiner B, Wang L-P, et al. Subpopulation of nestin-expressing progenitor cells in the adult murine hippocampus shows electrophysiological and morphological characteristics of astrocytes. Molecular and Cellular Neuroscience. 2003;23(3):373-82.
10. Götz M, Huttner WB. The cell biology of neurogenesis. Nature reviews Molecular cell biology. 2005;6(10):777-88.
11. Menn B, Garcia-Verdugo JM, Yaschine C, Gonzalez-Perez O, Rowitch D, Alvarez-Buylla A. Origin of oligodendrocytes in the subventricular zone of the adult brain. Journal of Neuroscience. 2006;26(30):7907-18.
12. Rao MS, Shetty AK. Efficacy of doublecortin as a marker to analyse the absolute number anddendritic growth of newly generated neurons in the adult dentate gyrus. European Journal of Neuroscience. 2004;19(2):234-46.
13. Cameron HA, Mckay RD. Adult neurogenesis produces a large pool of new granule cells in the dentate gyrus. Journal of comparative neurology. 2001;435(4):406-17.
14. Clark PJ, Brzezinska WJ, Puchalski EK, Krone DA, Rhodes JS. Functional analysis of neurovascular adaptations to exercise in the dentate gyrus of young adult mice associated with cognitive gain. Hippocampus. 2009;19(10):937-50.
15. Ramírez-Castillejo C, Sánchez-Sánchez F, Andreu-Agulló C, Ferrón SR, Aroca-Aguilar JD, Sánchez P, et al. Pigment epithelium–derived factor is a niche signal for neural stem cell renewal. Nature neuroscience. 2006;9(3):331-9.
16. Sawamoto K, Wichterle H, Gonzalez-Perez O, Cholfin JA, Yamada M, Spassky N, et al. New neurons follow the flow of cerebrospinal fluid in the adult brain. Science. 2006;311(5761):629-32.
17. Colak D, Mori T, Brill MS, Pfeifer A, Falk S, Deng C, et al. Adult neurogenesis requires Smad4-mediated bone morphogenic protein signaling in stem cells. Journal of Neuroscience. 2008;28(2):434-46.
گردآورنده: پرویز نادری‌پور
دانشجو دکتری علوم اعصاب، دانشگاه علوم پزشکی شهید بهشتی