مرکز تحقیقات علوم اعصاب

سخن گردآورنده:

درک رابطه پیچیده بین روده و میکروبیوتای روده در روشن‌کردن پیچیدگی­‌های سلامت و بیماری انسان از اهمیت بالایی برخوردار است. میکروبیوتای روده (متشکل از جامعه متنوعی از میکروارگانیسم‌­‌های ساکن در دستگاه گوارش) نقش اصلی را در حفظ تعادل فیزیولوژیکی و تعدیل فرآیندهای متابولیکی، ایمونولوژیک و عصبی مختلف ایفا می‌کند. هدف این نوشتار -که به شرط حیات ادامه‌­‌دار خواهد بود- برجسته کردن اهمیت درک این رابطه دو طرفه بین میکروبیوتا و میزبان و پیامدهای آن برای بهزیستی و سلامت انسان است. بنابراین بر آنم در شماره­‌های آتی این فصلنامه به نقش کلیدی محور «میکروبیوتا-روده-مغز» در بیماری­‌ها و اختلالات مختلف مرتبط با مغز بپردازم و با کاوش در آخرین تحقیقات و بینش­‌ها، این هدف را دنبال خواهم کرد که به خوانندگان درک جامعی از چگونگی تأثیر این محور بر اختلالاتی مانند اضطراب، افسردگی، بیماری آلزایمر، تومورهای مغزی و غیره ارائه دهم.

در اعماق بدن ما، دنیایی پنهان و ناشناخته در تاریکی روده­‌ها نهفته است. دنیایی متشکل از تریلیون­‌ها موجود زنده میکروسکوپی که به عنوان میکروفلور، میکروبیوم و یا میکروبیوتای روده شناخته می­‌شوند. این موجودات میکروسکوپی، نقشی کلیدی در سلامتی ما ایفا می­‌کنند، نقشی ورای گوارش غذا که به مغز و حتی فراتر از آن نیز کشیده می‌شود. تصور کنید که میکروبیوتای روده مانند یک ارگان متابولیک فعال عمل می­‌کند. ارگانی که با تولید متابولیت‌­‌های مختلف یک پاسخ سیگنالی را برای حفظ هومئوستاز ایجاد می‌کند. این باکتری­‌ها در روده پستانداران بسیاری از عملکردهای فیزیولوژیکی مانند برداشت انرژی، حفظ یکپارچگی روده، تنظیم ایمنی میزبان و دفاع در برابر پاتوژن‌ها را تعدیل می‌کنند. شواهد فزاینده نشان می‌دهد که میکروبیوتای روده از طریق مکانیسم‌های پیچیده و از طریق تولید متابولیت­‌های مختلف می­‌توانند با سیستم‌های ایمنی و هورمونی و نیز با اندام‌های دیگر میزبان از جمله مغز، کبد، ماهیچه ها، ریه و همچنین بیضه ها ارتباط برقرار کنند.

این ارگان فعال از نظر متابولیکی، در واقع یک اکوسیستم پیچیده و پویا است که از ۲۰۰ تا ۱۰۰۰ گونه باکتریایی تشکیل شده است که به ترتیب فراوانی در ۴ خانواده اصلی شامل Firmicutes، Proteobacteria، Actinobacteria و Bacteroidetes قرار می­‌گیرند. این باکتری­‌ها قادر به تولید متابولیت­‌های فعالی از قبیل ویتامین­‌ها، پپتیدهای بیواکتیو و اسیدهای چرب بوده و می‌توانند فعالیت برخی آنزیم‌­ها را تنظیم کنند و فعالیت ضد پاتوژنی داشته باشند. ارتباط پیچیده‌ا­ی این ارگان و میزبان به حدی است که اصطلاحی تحت عنوان Hologenome برای اشاره به مجموع ژن­های میزبان و تمام میکروبیوم مستقر در بدن آن میزبان تعریف شده است و خود این مجموعه‌ا­ی زنده و فعال تحت عنوان Holobiont شناخته می‌شود. هر یک از باکتری‌­های همزیست با میزبان، نقش­‌های منحصر به فردی را بر عهده دارند. تعادل میان فراوانی این باکتری‌­ها و تنوع آن­‌ها، کلید سلامتی انسان­‌ها است. این تعادل ظریف می­‌تواند به راحتی تحت تاثیر عوامل مختلفی مانند رژیم غذایی، داروها، استرس و بیماری­‌ها قرار بگیرد. زمانی که این تعادل به هم می­‎‎‎خورد، وضعیتی به نام دیسبیوزیس[۱] ایجاد می‌­شود. دیسبیوزیس، دریچه­ای به سوی بیماری‌­های مختلف از جمله آلزایمر، دیابت نوع ۲، بیماری­‌های قلبی عروقی و بیماری­‌های روانی می‌­گشاید.

شاید در وهله نخست ارتباط مغز و میکروبیوتای روده عجیب به نظر برسد اما پنج دسته از شواهد تجربی از وجود این ارتباط حمایت می­‌کنند:

۱- هپاتیک انسفالوپاتی با دیسبیوسیس مرتبط بوده و با هدف قرار دادن میکروبیوتای روده توسط آنتی بیوتیک‌ها درمان می‌­شود.

۲- مطالعات بر روی حیوانات رشد یافته عاری از میکروب [۲] نشان می­‌دهد که عملکرد مغز در غیاب میکروبیوتا دستخوش تغییر می‌شود.

۳- سطوح پایین عفونت­‌ها بدون اینکه سیستم ایمنی ­را فعال کند می­‌تواند تغییرات رفتاری در حیوانات به وجود آورد.

۴- سویه­‌های اختصاصی باکتری‌های اگزوژن می‌توانند در مدل­‌های حیوانی و حتی انسان منجر به بروز تغییرات رفتاری شوند.

۵-تجویز آنتی‌­بیوتیک تأثیرات طولانی اثر بر سیستم عصبی اعمال می­‌کند.

با استناد به این شواهد و خیل عظیمی از تحقیقات دیگر، محققان دریافته‌­اند که میکروبیوتای روده و مغز از طریق یک شاهراه ارتباطی به نام «محور میکروبیوتا-روده-مغز» با یکدیگر بصورت دو طرفه در ارتباط هستند. این شاهراه، شامل مسیرهای مختلف عصبی، هورمونی، ایمونولوژیک و متابولیک است که در ادامه به شرح کلی هرکدام خواهم پرداخت.

عصب واگ، عصب اصلی در سیستم عصبی پاراسمپاتیک است که از مغز به روده امتداد می­‌یابد. این عصب، اطلاعات حسی را از روده به مغز منتقل کرده و به درک وضعیت روده و تنظیم عملکرد آن کمک می‎‌­کند. مهم‌ترین راه اعمال اثرات تنظیمی و انتقال پاسخ‌های مغز به روده که می‌تواند بر حرکات روده، ترشح هورمون‌های نظیر گرلین، لپتین، [۳]PYY و سیستم ایمنی روده اثر بگذارد نیز به‌واسطه عصب واگ امکان‌پذیر می­‌شود. مسیر عصبی دیگر مرتبط با سیستم عصبی انتریک است. سیستم عصبی انتریک، سیستم عصبی خودمختار روده است که به طور مستقل از مغز و نخاع عمل می­‌کند. این سیستم عصبی، اطلاعات حسی را از روده به مغز منتقل کرده و همچنین می­‌تواند بر حرکات روده، ترشح هورمون­‌ها و سیستم ایمنی روده اثر بگذارد. بدین ترتیب مجاورت هردو مسیر با ترکیب میکروبی دستگاه گوارش و با توجه به بیان رسپتورهای مختلف نظیرToll-Like Receptor، Free Fatty Acid Receptor وGut Peptide Receptor در این مسیر که نسبت به تولیدات مستقیم و غیر مستقیم این باکتری‌­ها حساس هستند، نقش مهمی در ارتباط میکروبیوتای روده و مغز بر عهده دارند.

دستگاه گوارش هورمون­‌های مختلفی مانند گرلین، لپتین، PYY و کوله سیستوکینین تولید می‌کند که بر اشتها، هضم غذا و متابولیسم بدن اثر می­‌گذارند. این هورمون­‌ها ممکن است بتوانند از طریق جریان خون خود را به مغز رسانده و بر عملکرد مغز اثر بگذارند. همچنین هورمون‌­های استرس مانند کورتیزول، می‌­توانند بر میکروبیوتای روده اثر بگذارند؛ هورمون کورتیزول می­‌تواند باعث افزایش نفوذپذیری روده و التهاب شود که به نوبه خود بر میکروبیوتای روده اثرگذار است. هورمون کورتیزول همچنین می‌­تواند بر سیستم ایمنی روده اثر گذاشته و آن را تضعیف کند. علاوه بر این، هورمون کورتیزول می­‌تواند بر خلق و خو نیز اثرگذار باشد و در طولانی مدت باعث اضطراب و افسردگی شود. در تمامی این موارد میکروبیوتای روده، به‌واسطه مسیرهای سیگنالینگ مختلف، می­‌تواند با اثر بر ترشح هورمون‌های مختلف علاوه بر عملکرد دستگاه گوارش، بر مراکز سیری و گرسنگی در هیپوتالاموس و همچنین از طریق محور «هیپوتالاموس-هیپوفیز-آدرنال» در وضعیت خلقی میزبان موثر واقع شود.

علاوه بر هورمون‌­های گوارشی و هورمون­‌های استرس، هورمون‌های دیگری نیز در ارتباط بین مغز و میکروبیوتای روده نقش دارند. به طور مثال، هورمون­‌های ملاتونین و سروتونین که در تنظیم خواب و خلق و خو نقش دارند، می‌­توانند بر میکروبیوتای روده اثر بگذارند. بنابراین باکتری­‌های دستگاه گوارش می‌­توانند به شکل موثری در تنظیم ریتم خواب و بیداری نیز اعمال نفوذ کنند.

سیستم ایمنی روده، از روده در برابر پاتوژن­‌ها محافظت می­کند. بخش عظیمی از سیستم ایمنی بدن انسان در مجاورت دستگاه گوارش استقرار یافته و همین امر باعث می­‌شود که علاوه بر سیستم ایمنی روده، تعامل میکروبیوتای روده و سیستم ایمنی کل بدن نیز دور از ذهن نباشد. این ارتباط متقابل می‌تواند بر ترکیب میکروبیوتای روده اثرگذار باشد. شواهد نشان می‌­دهند که التهاب مزمن می­‌تواند با برهم زدن تعادل میکروبیوتای روده باعث دیسبیوزیس شده و منجر به ایجاد التهاب سیستمیک و بروز آن در سایر اندام­‌ها نظیر مغز شود.

از سوی دیگر التهاب با افزایش تولید گونه­‌های واکنش‌پذیر اکسیژن[۱]در نفوذپذیری سد روده‌­‌ای اختلال ایجاد می­‌کند که می‌تواند متابولیت­‌های پیش التهابی نظیر لیپوپلی ساکارید (که بصورت روتین توسط باکتری­های روده تولید می­‌شوند) را در مجاورت سلول­‌های ایمنی سیستمیک قرار داده و باعث بروز التهاب بیشتری شود. باکتری‌های غیر پاتوژن روده با استقرار در این اندام علاوه بر جلوگیری از استقرار باکتری­‌های پاتوژن خارجی، با باکتری‌های پاتوژن درون روده نیز وارد رقابت شده و رشد و گسترش آنها را محدود می­‌کنند.

از طرفی نقش تعامل سیستم ایمنی و میکروبیوتا در تولید سایتوکاین­‌ها و کموکاین­‌های مختلف به‌عنوان عوامل پیش‌التهابی و ضدالتهابی در شرایط سلامت و بیماری از موضوعات داغ تحقیقات اخیر بوده است. با توجه به موارد یاد‌شده و نقش کلیدی التهاب و بخصوص التهاب عصبی، و فعالیت سیستم ایمنی در بیماری­‌های مختلف مغزی ازجمله بیماری­های نورودژنراتیو (آلزایمر و پارکینسون و...)، شناخت مسیر ایمونولوژیک در محور «میکروبیوتا-روده-مغز» حائز اهمیت بسیاری است. میکروبیوتای روده، متابولیت‌­‌های مختلفی مانند اسیدهای چرب کوتاه زنجیره، ویتامین‌­ها و اسیدهای آمینه تولید می­‌کند. این متابولیت­‌ها می­‌توانند از طریق جریان خون وارد مغز شده و بر عملکرد مغز اثر بگذارند. اسیدهای چرب کوتاه زنجیره می‌­‌توانند به عنوان منبع انرژی برای سلول­‌های مغزی عمل کرده و به حفظ سلامت مغز کمک کنند. اسیدهای چرب کوتاه زنجیره همچنین می­‌توانند بر تولید سروتونین در مغز اثر گذاشته و به تنظیم خلق و خو کمک کنند. همچنین شواهد مختلفی وجود دارد که نشان می‌دهد متابولیت‌های باکتریایی نظیر استیل کولین، دوپامین، سروتونین، تریپتوفان، اسیدهای چرب کوتاه زنجیره و... بر وضعیت شناختی مغز اثر می‌گذارند و به بهبود حافظه و یادگیری کمک کنند. تحقیقات نشان داده‌­اند که لاکتوباسیلوس‌ها قادر به تولید گابا، سروتونین، استیل کولین، دوپامین و حتی هیستامین هستند. بیفیدوباکتریوم‌­ها نیز که از دیگر باکتری­‌های مهم میکروبیوم روده می­‌باشند، قادر به تولید گابا و سروتونین هستند.

این یافته‌ه­ا دانشمندان را بیش از پیش به اثرات تنظیمی و تعدیلی میکروبیوتا بر فعالیت مغز علاقه‌مند کرده است. ازطرفی باکتری­‌های روده قادر به تولید متابولیت‌­های مضری مانند لیپوپلی‌ساکارید و آمیلویید هستند که می­‌توانند علاوه بر ایجاد استرس اکسیداتیو و آسیب سلولی، منجر به التهاب سیستمی و حتی التهاب عصبی شده و در پاتوژنز بیماری­‌های مختلفی از قبیل آلزایمر دخالت داشته باشند.

لازم به ذکر است که تحقیقات در خصوص اثرگذاری برخی از این متابولیت‌­ها که نقش نوروترنسمیتری در سیستم عصبی ایفا می­‌کنند همچنان ادامه دارد. با وجود تمام این مسیرها و تغییراتی که در ترکیب و تنوع باکتری­‌های روده ممکن است رخ دهد، چه راه­‌هایی برای بازیابی شرایط تعادل و سلامت وجود دارد؟ وقتی از تغییر در ترکیب و تنوع باکتریایی روده به‌عنوان عامل اصلی برهم خوردن شرایط فیزیولوژیک و تعادلی میکروبیوتا حرف می­زنیم، اولین راهی که برای برگرداندن ورق به نفع سلامتی به ذهن متبادر می‌شود تلاش برای بازگرداندن تعادل در تنوع و ترکیب میکروبی دستگاه گوارش است.

تحقیقات مختلف بصورت کلی بر چهار راه موثر شامل ۱) مصرف مکمل­‌های پروبیوتیک و پری­بیوتیک،۲) مصرف آنتی‌بیوتیک‌­ها، ۳) رژیم غذایی و ۴) پیوند میکروبیوتای مدفوعی برای تحقق این هدف تأکید می­‌کنند که در شماره‌­های آتی ضمن بررسی نقش محور مذکور در بیماری‌­های مختلف مغزی، به نتایج تحقیقات مختلف با رویکر درمانی مبتنی بر میکروبیوتا بیشتر خواهم پرداخت.

منابع:

1. Li X, Cheng W, Shang H, Wei H, Deng C. The Interplay between Androgen and Gut Microbiota: Is There a Microbiota-Gut-Testis Axis. Reproductive sciences (Thousand Oaks, Calif). 2022;29(6):1674-84.

2. Schroeder, B. O., & Bäckhed, F. (2016). Signals from the gut microbiota to distant organs in physiology and disease. Nature medicine, 22(10), 1079-1089.

3. Gebrayel, P., Nicco, C., Al Khodor, S., Bilinski, J., Caselli, E., Comelli, E. M.,... & Edeas, M. (2022). Microbiota medicine: towards clinical revolution. Journal of translational medicine, 20(1), 111.

4. Yang, J., Pu, J., Lu, S., Bai, X., Wu, Y., Jin, D., ... & Xu, J. (2020). Species-level analysis of human gut microbiota with metataxonomics. Frontiers in Microbiology, 11, 548276.

5. Alok, A., Singh, I. D., Singh, S., Kishore, M., Jha, P. C., & Iqubal, M. A. (2017). Probiotics: A new era of biotherapy. Advanced biomedical research, 6(1), 31.

6. Novik, G., & Savich, V. (2020). Beneficial microbiota. Probiotics and pharmaceutical products in functional nutrition and medicine. Microbes and infection, 22(1), 8-18.

7. Anwar, H., Iftikhar, A., Muzaffar, H., Almatroudi, A., Allemailem, K. S., Navaid, S., ... & Khurshid, M. (2021). Biodiversity of gut microbiota: impact of various host and environmental factors. BioMed research international, 2021.

8. Appanna, V. D. (2018). Human microbes-the power within: Health, healing and beyond. Springer.

9. Gebrayel, P., Nicco, C., Al Khodor, S., Bilinski, J., Caselli, E., Comelli, E. M., ... & Edeas, M. (2022). Microbiota medicine: towards clinical revolution. Journal of translational medicine, 20(1), 111.

10. Kesika, P., Suganthy, N., Sivamaruthi, B. S., & Chaiyasut, C. (2021). Role of gut-brain axis, gut microbial composition, and probiotic intervention in Alzheimer's disease. Life sciences, 264, 118627.

11. Mayer, E. A., Tillisch, K., & Gupta, A. (2015). Gut/brain axis and the microbiota. The Journal of clinical investigation, 125(3), 926-938.

12. Liu, S., Gao, J., Zhu, M., Liu, K., & Zhang, H. L. (2020). Gut microbiota and dysbiosis in Alzheimer’s disease: implications for pathogenesis and treatment. Molecular neurobiology, 57, 5026-5043.

13. Parkar, S. G., Kalsbeek, A., & Cheeseman, J. F. (2019). Potential role for the gut microbiota in modulating host circadian rhythms and metabolic health. Microorganisms, 7(2), 41.

14. Moughnyeh, M. M., Brawner, K. M., Kennedy, B. A., Yeramilli, V. A., Udayakumar, N., Graham, J. A., & Martin, C. A. (2021). Stress and the gut-brain axis: implications for cancer, inflammation and sepsis. Journal of Surgical Research, 266, 336-344.

گردآورنده: اردشیر نبی‌زاده

دانشجو دکتری علوم اعصاب، دانشگاه علوم پزشکی شهید بهشتی