مرکز تحقیقات علوم اعصاب

اثرات بالقوه مصرف متامفتامین در نوجوانی بر انعطاف‌پذیری‌ عصبی و حافظه در بزرگسالی

مت­آمفتامین[۱] (METH) یک محرک روانی است که با سمیت عصبی قوی و علائم روانی آشکار به طور گسترده مورد سوءاستفاده قرار می­‌گیرد. متأسفانه، اکثر سوء‌استفاده کنندگان از  METH در سنین نوجوانی خود قرار دارند و مطالعات حاکی از آن است که در چین و آمریکا حدود نیمی از مصرف­‌کنندگان نوجوان هستند. ویژگی غالب مغز نوجوان این است که سیناپس­‌ها تحت تقویت و حذف گسترده قرار می­‌گیرند. علاوه بر این، مغز نوجوان به محرک­‌های محیط­‌های داخلی و خارجی بسیار حساس است. نشان داده شده است که رشد نامتعادل سیستم‌های دوپامینرژیک و گابا در این سنین منجر به افزایش انگیزه و تصمیم­‌گیری­‌های پرخطر در بین نوجوانان می‌­شود که ممکن است استفاده از مواد روان­گردان را افزایش دهد. این مسئله منجر به تغییرات ساختاری غیرطبیعی در مغز نوجوانان با سابقه سوء­مصرف می‌­شود و آن­ها را بیشتر در معرض سوءمصرف مواد، تغییرات عاطفی و اختلالات شناختی در دوران بزرگسالی قرار می‌­دهد. همچنین مطالعات نشان داده است که میزان سوء­مصرف مواد در نوجوانانی که مواد مصرف می‌­کنند در اواسط تا اواخر نوجوانی به طور قابل توجهی بیشتر از نوجوانانی است که در اوایل نوجوانی قرار دارند و این مسئله ممکن است نتیجه افزایش عوامل خطر مرتبط با زمینه‌­های اجتماعی باشد. با این حال، بیشتر مطالعات مصرف  METH در نوجوانان بر اوایل نوجوانی متمرکز شده است. پژوهش‌­ها حاکی از آن است که استفاده از  METH می‌تواند بیان برخی از مولکول‌ها مانند، ژن وابسته به سایتواسکلتون تنظیمی (ARC[۲]) یکی از فاکتورهای رونویسی انکوژنیک مبتنی بر فسفوریلاسیون [۳](C-fos) و فاکتورهای نورون­زایی مشتق از مغز [۴](BDNF) را در هیپوکامپ کاهش دهد که ژن‌های اولیه سریع [۵] هستند و می‌توانند باعث پاسخ‌های فعال‌سازی سیناپسی سریع و گذرا شوند و در عین حال آبشارهای سیگنالینگ را برای تعدیل پلاستیسیته عصبی آغاز کنند.
در همین حال، قرار گرفتن در معرض METH می‌­تواند به نورون‌ها آسیب برساند و منجر به کاهش در توانایی­‌های یادگیری و حافظه شود؛ علاوه بر این، METH سطح گلوتامات را در سیناپس‌های هیپوکامپ پشتی با کاهش پاکسازی گلوتامات در آستروسیت‌ها افزایش و فعالیت عصبی پس‌سیناپسی را کاهش می‌دهد و در نهایت حافظه فضایی را مختل می‌کند. همچنین تغییرات در ماده خاکستری نسبت به ماده سفید در مغز مصرف کنندگان METH در مطالعات با اختلالات شناختی مرتبط است. در مجموع، مطالعات نشان می‌دهد که تغییرات در نوروپلاستیسیته ممکن است پایه عصبی اصلی برای اثرات قرار گرفتن در معرض مواد بر یادگیری و حافظه باشد.

در مطالعه­‌ای که به عنوان منبع مطلب حاضر انتخاب شده‌است، اثرات مواجهه طولانی مدت با METH در اواسط تا اواخر نوجوانی بر یادگیری و حافظه و تغییرات نوروپلاستیسیته در هیپوکامپ پشتی بر روی موش­‌ها بررسی گردید. نتایج حاکی از آن بود که قرار گرفتن در معرض METH در دوران نوجوانی بر توانایی‌­های یادگیری و حافظه موش در نوجوانی تأثیری نداشت. همچنین توانایی تشخیص حافظه کوتاه‌ ­مدت موش­‌ها به طور قابل توجهی تحت تأثیر قرار نگرفت؛ اما قرار گرفتن در معرض METH در دوران نوجوانی باعث اختلال در حافظه فضایی موش در بزرگسالی شد. یکی دیگر از موضوعات، بررسی تغییرات در هیپوکامپ بود. نتیجه پژوهش نشان داد که قرار گرفتن در معرض METH در دوران نوجوانی منجر به کاهش بیان ژن‌های مرتبط با نوروپلاستیسیتی هیپوکامپ پشتی در بزرگسالی شد. مصرف METH در دوران نوجوانی منجر به تغییرات قابل توجهی در ساختار سیناپس‌­ها در هیپوکامپ پشتی در دوران بزرگسالی شد. این ممکن است مبنای ساختاری برای اختلال حافظه فضایی باشد.
بنابراین یافته ­ها در دو دسته، طبقه­‌بندی شدند:
(۱) قرار گرفتن در معرض METH در اواسط تا اواخر نوجوانی توانایی حافظه موش‌ها را در بزرگسالی مختل کرد. (۲) اختلال در ظرفیت حافظه در بزرگسالی با تغییرات مولکولی و ساختاری در سیناپس‌های هیپوکامپ پشتی همراه است. در این مطالعه، ابتدا دریافتند که سطح بیان ARC ، C-fos و BDNF به طور قابل توجهی در هیپوکامپ پشتی موش‌هایی که از اختلال حافظه در بزرگسالی رنج می‌برند، کاهش یافته است. به‌عنوان ژن‌های اولیه سریع، پاسخ سریع و گذرا ARCو C-fos با فعال‌سازی سیناپسی و حفظ و تشکیل حافظه بلندمدت تقویت مرتبط است. نقش اصلی BDNF، شروع یک آبشار سیگنالینگ با اتصال به گیرنده تیروزین کیناز B و تنظیم نوروپلاستیسیتی است که منجر به شناخت می‌شود. مطالعات حاکی از آن است که سطح بیان این مولکول­‌ها توسط محرک‌های روانی تغییر می‌­کند. این یافته­‌ها نشان می­‌دهد که قرار گرفتن در معرض METH در دوران نوجوانی منجر به تغییرات در مولکول‌های مربوط به نوروپلاستیسیتی در هیپوکامپ پشتی در بزرگسالی می‌­شود. از سویی، هیپوکامپ پشتی ارتباط نزدیکی با توانایی‌­های شناختی دارد و به تدریج در اواخر نوجوانی به توانایی مطلوب و حداکثر کارکرد خود می­‌رسد. بنابراین تعجب‌برانگیز نیست که مصرف METH بر روی شناخت تأثیر بگذارد؛ مطالعات قبلی نیز نشان داد که آسیب به غشای پیش‌سیناپسی یا کاهش طول ناحیه فعال پیش‌سیناپسی در هیپوکامپ می­‌تواند منجر به اختلال شناختی شود. ناحیه فعال پیش سیناپسی هیپوکامپ پشتی، یک ساختار شبکه الکترونی متراکم در غشای پیش سیناپسی است که برای آمیخته شدن سریع وزیکول با غشاء و سرعت عملکرد انتقال‌دهنده‌های عصبی در سیناپس‌ها مهم است. برخی از پژوهش‌­ها نیز نشان داده­‌اند که یکی از مکانیسم‌های احتمالی در مصرف METH در دوران نوجوانی آن است که منجر به اختلال شناختی تاخیری در فعال‌سازی طولانی‌مدت محور هیپوتالاموس-هیپوفیز-فوق‌کلیه [۱](HPA) شده و منجر به اثرات نامطلوب روی آن شود. در نتیجه، قرار گرفتن در معرض METH در دوران نوجوانی ممکن است با فعال کردن محور HPA، به ویژه هسته پاراونتریکولار[۲]
هیپوتالاموس، باعث آسیب تاخیری به بلوغ هیپوکامپ شود. در مجموع، شواهد موجود نشان می­‌دهد که میزان انتقال سیناپسی در هیپوکامپ پشتی ممکن است با قرار گرفتن در معرض METH در دوران نوجوانی کاهش و در نهایت به ایجاد اختلال حافظه کمک کند. مطالعات حاکی از آن است که METH می‌تواند از طریق استرس پراکسیداسیون و اختلال عملکرد میتوکندری، آسیب عصبی را در هیپوکامپ موش ایجاد کند؛ بنابراین منجر به کاهش تعداد نورون‌ها می‌شود. در اواخر نوجوانی، برخی از قسمت­‌های عمده سیستم عصبی مربوط به حافظه، از جمله نورون‌های هیپوکامپ پشتی، اجسام سلولی، سیناپس‌ها و سیستم‌های انتقال‌دهنده عصبی مربوط به این نواحی شروع به بالغ شدن می‌کنند؛ بنابراین، قرار گرفتن در معرض METH در اواخر نوجوانی ممکن است این فرآیندهای رشدی را تحت تأثیر قرار داده و در نتیجه بلوغ نورون­‌ها مختل شود، تعداد نورون‌ها کاهش یابد و حافظه در بزرگسالی مختل شود. به صورت کلی، در ترکیب با یافته‌های قبلی، نتایج نشان می‌دهد که قرار گرفتن در معرض METH در اواسط تا اواخر نوجوانی ممکن است باعث کاهش نورون‌ها در ناحیه هیپوکمپ شود که ممکن است منجر به اختلال در بازیابی حافظه و توانایی تشخیص طولانی‌مدت در بزرگسالی شود. علاوه بر این، موش‌های گروه METH افزایش تعداد سیناپسی و چگالی پس­‌سیناپسی همراه با کاهش عرض شکاف سیناپسی را در بزرگسالی نشان دادند و حدس زده می‌­شود که افزایش تعداد سیناپس­‌ها و ضخامت چگالی پس­‌سیناپسی، همراه با کاهش عرض شکاف سیناپسی، در بزرگسالی ممکن است به دلیل اثرات جبرانی مکانیسم­‌های پلاستیسیته هومئوستاتیک ایجاد شود. بنابراین مطالعات ذکر شده نشان داد که تغییرات در ساختار سیناپسی می‌تواند منجر به تغییر در شکل­‌پذیری عملکردی شود که در نهایت بر رفتار تأثیر می­گذارد. لذا، بررسی اینکه چگونه قرار گرفتن در معرض METH در دوران نوجوانی باعث ایجاد تغییرات در ساختار سیناپسی می‌شود و اینکه آیا بر انعطاف‌پذیری عملکردی تأثیر می‌گذارد و در نهایت منجر به بروز اختلال حافظه در موش‌ها در بزرگسالی می‌شود، نیازمند بررسی بیشتر است.
منبع:

Liang M, Zhu L, Wang R, Su H, Ma D, Wang H and Chen T. Methamphetamine Exposure in Adolescent Impairs Memory of Mice in Adulthood Accompanied by Changes in Neuroplasticity in the Dorsal Hippocampus. Front Cell Neurosci 2022, 16:892757. doi: 10.3389/fncel.2022.892757

ترجمه و تلخیص:
مسعود کریمی‌فر
دانشجو دکتری علوم اعصاب، دانشگاه علوم پزشکی شهید بهشتی