مرکز تحقیقات علوم اعصاب

ساختار و عملکرد ریزعروق مغزی و سد خونی-مغزی در سیستم عصبی مرکزی

در بدن پستانداران، سد و موانع بیولوژیکی متعددی خون در گردش را از مایع بینابینی که بافت‌ها را احاطه کرده است، جدا می‌کنند. در این میان سد خونی-مغزی (BBB) که یک ساختار پویا و تخصص‌یافته از ریزعروق سیستم عصبی مرکزی است، یکی از انتخابی‌ترین و کنترل‌شده‌ترین این موانع می‌باشد که منعکس‌کننده نقش‌های حیاتی مغز در شناخت، تنظیم متابولیسم و هماهنگی عملکرد اندام‌های محیطی است. درواقع از آنجایی که انتقال این اطلاعات به کنترل دقیق پیام‌های الکتریکی و شیمیایی بین نورون‌ها بستگی دارد، نیازمندی مغز به یک ریزمحیط عصبی دقیق و متعادل کاملا قابل انتظار است. در این راستا وجود سد خونی-مغزی در تنظیم ورود و خروج یون‌ها، اکسیژن و مواد مغذی بین خون و بخش‌های مختلف سیستم عصبی مرکزی (CNS) و محافظت از بافت عصبی از طریق ایجاد محدودیت در ورود سموم و عوامل بیماری‌زا، ضروری است. این کارکردهای ویژه ناشی از ساختار تخصص یافته‌ی آن و به طور دقیق‌تر ساختار ریزعروق مغزی می‌باشد. شبکه‌ی ریزعروق مغزی از شریان‌ها، مویرگ‌ها و وریدهای کوچکی تشکیل شده که قطر آنها کمتر از 1 میلی‌متر است. این شبکه دارای یک رفتار دینامیکی است که خون را به اکثر قسمت‌های مغز می‌رساند و نیازهای تغذیه‌ای و انرژی سلولی را تأمین می‌کند. البته لازم به ذکر است که واژه‌ی ریزعروق مغزی عمدتاً به مویرگ‌ها اطلاق می‌شود که یک شبکه عروقی سه بعدی در مغز ایجاد می‌کنند و تراکم این عروق تا حدی با فعالیت و نیازهای متابولیکی یک ناحیه ویژه از مغز مرتبط است؛ بطوری که حتی اندازه این عروق می‌تواند در پاسخ به نیازهای متابولیکی تغییر کند. مویرگ‌های مغزی با ویژگی‌های خاص خود عملکردهای متفاوتی را در مغز نشان می‌دهند؛ مانند تنظیم ورود و خروج یون‌ها و مواد مغذی از سیستم گردش خون به بافت‌های مغزی و یک سری از فعالیت‌های دیگر که در مجموع منجر به حفظ سد خونی-مغزی می‌گردند.

سه نوع سلولی که در ساختار مویرگ‌ها حائز اهمیت هستند: سلول‌های اندوتلیال[۱](ECs)، پری‌سیت‌ها و پاهای انتهایی آستروسیت­‌ها هستند. فعل و انفعالات حیاتی بین این سلول‌ها برای شکل­‌گیری مکانیسم‌های مولکولی درگیر در عملکرد BBB قابل توجه و مهم است. در این زمینه اندوتلیوم به دلیل طیف گسترده‌­ای از عملکردهای حیاتی خود در تمام جنبه­‌های هومئوستاز عروقی و فرآیندهای پاتوفیزیولوژیکی مانند التهاب یا ترومبوز نقش اساسی­‌تری دارد. سلول‌های اندوتلیال، سلول‌های اپیتلیال سنگ‌فرشی ساده‌­ای هستند که از مزودرم به وجود می­‌آیند و یک لایه واحد را تشکیل می­‌دهند که مجرای مویرگی را احاطه می­‌کند. این سلول­‌ها معمولاً مسطح هستند و ضخامت آنها در مویرگ­‌ها کمتر از ۱/۰ میکرومتر است. این دسته از سلول­‌ها با تعداد زیاد میتوکندری‌هایشان شناخته‌ می‌شوند که می‌توانند [۲]ATP تولید کنند و برای حفظ گرادیان‌های یونی در سراسر اندوتلیوم ضروری هستند. فضاهای بین­‌سلولی که در بین سلول‌های اندوتلیال مجاور وجود دارد، توسط اتصالات محکم [۳] مهر و موم می‌­شوند. با ایجاد این سد پاراسلولی با مقاومت بالا از انتقال ترکیبات آب‌دوست بین خون و بافت مغزی جلوگیری شده و درنهایت قطبیت سلولی در نواحی راسی و قاعده­ای سلول‌های اندوتلیال حفظ می‌شود. به‌هرحال باید توجه شود که این موانع نیمه تراوا هستند و به ویژه برای برخی از مواد قابل نفوذ محسوب می‌شوند. بنابراین قابل انتظار است که اگرچه در اندوتلیوم مغز، مولکول‌های گازی کوچک شامل O2 و CO2، یا عوامل چربی‌دوست کوچک می‌توانند آزادانه از غشاهای لیپیدی عبور کنند؛ اما انتقال املاح آب‌دوست کوچک مورد نیاز برای حیات عصبی باید توسط سیستم‌های انتقالی خاصی تسهیل‌ گردد. به همین منظور سلول‌های اندوتلیال در سیستم عصبی مرکزی ترانسپورترهای ویژه‌­ای را برای ورود مولکول­‌های حیاتی مانند اسیدهای آمینه، نوکلئوزیدها، گلوکز و یون­ها یا خروج متابولیت­‌های سمی از سلول­های عصبی (انتقال ترانس‌سلولی) بیان می‌کنند. با این حال، میزان انتقال ترانس‌سلولی ممکن است در انواع آسیب‌های CNS، به ویژه در بیماری­‌های مرتبط با افزایش نفوذپذیری BBB افزایش یابد. این پدیده می­‌تواند ناشی از تخریب اتصالات محکم یا ترانسپورترها باشد.

در کنار شواهد قوی برای نقش اساسی سلول‌های اندوتلیال در حفظ سد خونی-مغزی، پری‌سیت­‌ها که در خارج از دیواره ریزعروق قرار گرفته‌­اند نیز برای تنظیم هومئوستاز اندوتلیال مغز ضروری هستند.

پری­سیت‌­ها می‌توانند نفوذپذیری پاراسلولی را کاهش دهند. این سلول‌ها از طریق افزایش بیان اکلودین و سایر پروتئین­‌ها مانند کلودین-5 وzonula occludens-1 (ZO-1) که با اتصالات محکم مرتبط هستند، می‌توانند به استحکام بیشتر این اتصالات کمک کرده و در نتیجه باعث تقویت یکپارچگی اندوتلیوم و در نهایت حفظ BBB شوند. پری­سیتها در مغز همچنین ممکن است به عنوان اولین خط دفاع ایمونولوژیک از طریق افزایش بیان گیرنده­‌های ماکروفاژ و نیز افزایش فاگوسیتوز سلولی عمل کنند. این خواص عملکردی سلول‌های اندوتلیال و پری­سیت‌ها و در نتیجه حفظ یکپارچگی BBB از طریق پاهای انتهایی آستروسیت تکمیل می‌شود.

در بستر مویرگی، آستروسیت‌ها یک نوع سلول گلیال هستند که با سلول‌های اندوتلیال از طریق پاهای انتهایی خود که بخش سطحی مویرگ‌های مغزی را احاطه می‌کنند، تعامل دارند. در مغز بالغین، چنین فعل و انفعالاتی در تنظیم سطوح متابولیت‌ها از طریق جریان خون مغزی و گشادشدن یا تنگ شدن عروقی و کنترل محتوای آبی مغز حائز اهمیت است. به عنوان مثال کانال آبی AQP4 و K+، عمدتاً در انتهای پاهای آستروسیتی بیان می‌شوند و نقش­ اساسی در هومئوستاز ریزمحیط­‌های عصبی ایفا می‌کنند. درکنار این موارد آستروسیت‌ها دارای اثرات ضد ویروسی علیه بسیاری از پاتوژن‌های نوروتروپیک هستند که CNS را مورد هدف قرار می‌دهند. نشان داده شده است که آستروسیت­‌ها این عمل را از طریق بیان چندین زیرگروه از گیرنده‌­های شناسایی الگو، فعال‌سازی افتراقی مسیرهای پیام‌رسانی ضد ویروسی، به عنوان مثال فعال­‌سازی اینترفرون‌های نوع یک و همچنین محدودسازی تکثیر ویروسی در CNS، انجام می‌­دهند.

اگرچه سه سلول ذکر شده بیشترین و مهم‌ترین نقش­‌ها را در حفظ سد خونی-مغزی ایفا می­‌کنند؛ اما برای تکمیل عملکرد خود به سلول‌های دیگری نیز نیازمند می­‌باشند. سلول­‌های دیواری[1] که برای رشد و ثبات عروق مهم هستند و دیواره‌­های اندوتلیال را می‌پوشانند، سلول­های ایمنی مانند ماکروفاژهای اطراف عروق و سلول­‌های میکروگلیال، و همچنین غشای پایه به عنوان یک ماتریکس خارج سلولی [۲](ECM) از جمله این موارد هستند.

علاوه بر این اگرچه پروتئین‌ها و گیرنده‌های ECM به سلول اجازه می‌دهد تا با تغییرات محیطی سازگار شود و رشد و تحرک سلولی را تنظیم کند، اما به دنبال اختلال در عملکرد BBB و افزایش نفوذپذیری آن، مستقیماً بر پیشرفت بیماری­‌های عصبی تأثیر می‌گذارد. در حالی­که در شرایط هومئوستاتیک، ورود سلول‌های ایمنی به CNS محدود است، در طی التهاب عصبی، اینتگرین­‌ها می‌توانند واسطه چسبندگی لنفوسیت‌ها به سلول‌های اندوتلیال و در نهایت مهاجرت آن‌ها از طریق اندوتلیوم به بافت عصبی گردند. اگرچه مکانیسم­‌های سلول‌های ایمنی برای ورود به CNS نامشخص است، اما نشان داده شده که التهاب عصبی عموماً با تخریب اتصالات محکم همراه است. اخیراً، یک مطالعه توضیح داده است که از دست دادن پروتئین­‌های اتصالات محکم مانند کلودین-5، که انتقال مولکول­‌های کوچک از سد خونی-مغزی را کنترل می‌کند، یک رویداد اولیه در اختلال عملکرد BBB در طول التهاب مغزی است. در یک مطالعه دیگر هم گزارش داده شده‌است که آسیب اندوتلیال در طول مواجهه با لیپوپلی ساکارید[۳]، به عنوان یک وضعیت التهابی سیستمیک، می‌تواند به اختلال عملکرد BBB کمک کند. برای توضیح این نتیجه، آنها اعلام کردند که مرگ سلولی مرتبط با فعال شدن کاسپاز-3 و افزایش ترشح ماتریکس متالوپروتئیناز منجر به تخریب ECM می‌گردد و می‌تواند نقش عمده­‌ای در تخریب سلول‌های اندوتلیال و درنتیجه اختلال در سد خونی-مغزی داشته باشد. تخریب سد خونی-مغزی و ورود پاتوژن‌ها و واکنش‌های التهابی که متعاقب آن رخ می‌دهد هم می‌تواند سبب آسیب‌­های مغزی بالقوه و درنهایت حتی مرگ بیمار شود، رویدادی که در طی همه­‌گیری ویروس کووید19 در بیمارانی که دچار سکته­‌ی مغزی ایسکمیک متعاقب ابتلا به این عفونت شده بودند، مشاهده شد. 

در حالت کلی درکنار مزایای فراوانی که وجود سد خونی-مغزی دارد، به‌­طور سنتی به عنوان مانعی برای درمان بیماری­های CNS در نظر گرفته می‌شود. در واقع، یک BBB دست نخورده مانع اصلی برای انتقال داروها به پارانشیم CNS است. گزارش شده تقریباً 98 درصد از داروهای مولکولی کوچک و همه داروهای عصبی از دسته مولکول‌های بزرگ معمولاً از مغز حذف می‌شوند. بنابراین درک عملکرد BBB می‌تواند منجر به اتخاذ رویکردهای درمانی جدید برای آن دسته از بیماری­‌های سیستم عصبی مرکزی گردد که ویژگی­‌های دینامیکی سلول­‌های اندونلیال مغز را هدف قرار می‌­دهد.

منابع:

1) Abbott, N. J. (2002). Astrocyte–endothelial interactions and blood–brain barrier permeability. Journal of anatomy, 200(5), 523-534.

2) Grammas, P., Martinez, J., & Miller, B. (2011). Cerebral microvascular endothelium and the pathogenesis of neurodegenerative diseases. Expert reviews in molecular medicine, 13, e19.

3) Keaney, J., & Campbell, M. (2015). The dynamic blood–brain barrier. The FEBS journal, 282(21), 4067-4079.

4) Ng, F. C., Churilov, L., Yassi, N., Kleinig, T. J., Thijs, V., Wu, T. Y., Desmond, P. M. (2022). Microvascular dysfunction in blood-brain barrier disruption and hypoperfusion within the infarct posttreatment are associated with cerebral edema. Stroke, 53(5), 1597-1605.

5) Omidian, N., Mohammadi, P., Sadeghalvad, M., & Mohammadi-Motlagh, H.-R. (2022). Cerebral microvascular complications associated with SARS-CoV-2 infection: How did it occur and how should it be treated? Biomedicine & Pharmacotherapy, 154, 113534.

6) Wu, D., Chen, Q., Chen, X., Han, F., Chen, Z., & Wang, Y. (2023). The blood–brain barrier: structure, regulation, and drug delivery. Signal transduction and targeted therapy, 8(1), 217

گردآورنده: ندا امیدیان

دانشجو دکتری علوم اعصاب، دانشگاه علوم پزشکی شهید بهشتی