ﻣﺤﻮر روده-ﻣﻐﺰ در آﻟﺰاﯾﻤﺮ:
ﺗﺄﻣﻠﯽ ﺑﺮ ﻧﻘﺶ ﻣﯿﮑﺮوﺑﯿﻮﺗﺎی روده در ﺑﯿﻤﺎری آﻟﺰاﯾﻤﺮ
در ﺣﺪود ﺻﺪ ﺳﺎل ﻗﺒﻞ ﮔﺮوﻫﯽ از ﻣﺤﻘﻘﺎن ﺣﻮزه ی اﻋﺼﺎب و روان ﻧﻮﻋﯽ ﭘﺮوﺗﺌﯿﻦ ﺧﺎص را ﺷﻨﺎﺳﺎﯾﯽ ﮐﺮدﻧﺪ ﮐﻪ رﺳﻮب آن در ﻣﻐﺰ ﻣﻬﻢﺗﺮﯾﻦ ﻋﺎﻣﻞ ﺑﺮوز راﯾﺞ ﺗﺮﯾﻦ ﺑﯿﻤﺎری ﻧﻮرودژﻧﺮاﺗﯿﻮ ﺑﻮد ﮐﻪ آﻟﺰاﯾﻤﺮ ﻧﺎﻣﯿﺪه ﺷﺪ. ﺑﯿﻤﺎری آﻟﺰاﯾﻤﺮ ﻣﻬﻢﺗﺮﯾﻦ ﻋﺎﻣﻞ دﻣﺎﻧﺲ ﯾﺎ زوال ﻋﻘﻞ اﺳﺖ و ﺗﺎ 80 درﺻﺪ ﺗﺸﺨﯿﺺﻫﺎی ﻣﺮﺑﻮط ﺑﻪ دﻣﺎﻧﺲ را ﺷﺎﻣﻞ ﻣﯽﺷﻮد ﮐﻪ ﺑﺎ ﮐﺎﻫﺶ ﺣﺎﻓﻈﻪ، ﻣﺸﮑﻼت ﮔﻔﺘﺎری، اﺧﺘﻼل در ﺣﻞ ﻣﺴﺌﻠﻪ و دﯾﮕﺮ ﻣﻬﺎرتﻫﺎی ﺷﻨﺎﺧﺘﯽ ﻫﻤﺮاه اﺳﺖ. اﯾﻦ اﺧﺘﻼﻻت ﺑﻪ دﻟﯿﻞ ﻧﻘﺺ در ﻋﻤﻠﮑﺮد ﯾﺎ از ﺑﯿﻦ رﻓﺘﻦ ﺳﻠﻮلﻫﺎی ﻋﺼﺒﯽ در ﺑﺨﺸﯽ از ﻣﻐﺰ رخ ﻣﯽدﻫﺪ. در ﺑﯿﻤﺎری آﻟﺰاﯾﻤﺮ ﻣﺮگ ﻧﻮروﻧﯽ و ﯾﺎ آﺳﯿﺐ ﻧﻮرونﻫﺎ ﺑﻪ ﻣﺮور زﻣﺎن دﯾﮕﺮ ﻣﻨﺎﻃﻖ ﻣﻐﺰ را ﺗﺤﺖ ﺗﺄﺛﯿﺮ ﻗﺮار ﻣﯽدﻫﺪ ﺑﻄﻮری ﮐﻪ ﺷﺨﺺ ﻣﺒﺘﻼ در اﻧﺠﺎم اﻋﻤﺎل ﺣﺮﮐﺘﯽ ﭘﺎﯾﻪای ﻧﯿﺰ دﭼﺎر ﻧﺎﺗﻮاﻧﯽ ﺧﻮاﻫﺪ ﺷﺪ. ﻃﺒﻖ ﻣﻄﺎﻟﻌﺎت ﺻﻮرت ﮔﺮﻓﺘﻪ آﻣﺎر ﻣﺮگ و ﻣﯿﺮ ﻣﺮﺗﺒﻂ ﺑﺎ ﺑﯿﻤﺎری آﻟﺰاﯾﻤﺮ در ﮐﺸﻮر آﻣﺮﯾﮑﺎ ﺑﯿﻦ ﺳﺎﻟﻬﺎی 2000 ﺗﺎ 2013 ﺗﺎ 71 درﺻﺪ اﻓﺰاﯾﺶ ﯾﺎﻓﺘﻪ اﺳﺖ. ﻫﻤﭽﻨﯿﻦ ﻃﺒﻖ ﺑﺮرﺳﯽ ﻫﺎی اﻧﺠﺎم ﺷﺪه آﻣﺎر ﻣﺒﺘﻼﯾﺎن ﺑﻪ دﻣﺎﻧﺲ ﺗﺎ ﺳﺎل 2050 ﺑﻪ ﺑﯿﺶ از 120 ﻣﯿﻠﯿﻮن ﻧﻔﺮ ﺧﻮاﻫﺪ رﺳﯿﺪ. ﮐﻪ ﺑﻪ ﺑﻄﻮر ﻣﯿﺎﻧﮕﯿﻦ ﺑﺎ ﺷﯿﻮع 75 درﺻﺪی ﺑﯿﻤﺎری آﻟﺰاﯾﻤﺮ در ﺑﯿﻦ ﻣﺒﺘﻼﯾﺎن، ﺗﺸﺨﯿﺺ و درﻣﺎن ﺑﯿﻤﺎری آﻟﺰاﯾﻤﺮ از ﻣﻬﻤﺘﺮﯾﻦ دﻏﺪﻏﻪﻫﺎی ﺑﻬﺪاﺷﺖ و ﺳﻼﻣﺖ ﺟﻬﺎﻧﯽ ﺧﻮاﻫﺪ ﺑﻮد. ﺑﺮاﺳﺎس ﯾﮏ ﻣﻄﺎﻟﻌﻪ اﻧﺠﺎم ﺷﺪه در ﺳﺎل 2020 ﻫﺰﯾﻨﻪی ﺳﺎﻻﻧﻪ ﺑﺮای درﻣﺎن ﺑﯿﻤﺎری آﻟﺰاﯾﻤﺮ ﺣﺪود 1 ﺗﺮﯾﻠﯿﻮن دﻻر ﺑﺮآورد ﺷﺪه اﺳﺖ ﮐﻪ ﻃﺒﻖ ﭘﯿﺸﺒﯿﻨﯽﻫﺎی اﻧﺠﺎم ﺷﺪه ﺗﺎ ﺳﺎل 2030 دو ﺑﺮاﺑﺮ ﻣﯽﺷﻮد.
ﻋﻮاﻣﻞ ﺧﻄﺮ ﺑﺴﯿﺎری ﺑﺮای ﺑﯿﻤﺎری آﻟﺰاﯾﻤﺮ ذﮐﺮ ﺷﺪه اﺳﺖ ﮐﻪ ﻣﯽ ﺗﻮان ﺑﻪ ﻋﻮاﻣﻠﯽ ﭼﻮن اﻟﺘﻬﺎب ﻋﺼﺒﯽ، اﺧﺘﻼل در ﺳﯿﺴﺘﻢ ﻋﺮوﻗﯽ ﻣﻐﺰ، اﺧﺘﻼل ﻣﺘﺎﺑﻮﻟﯿﮏ و اﺳﺘﺮس اﮐﺴﯿﺪاﺗﯿﻮ، ﺳﻤﯿﺖ ﻋﺼﺒﯽ، ﭼﺎﻗﯽ، دﯾﺎﺑﺖ، آﺳﯿﺐ ﺗﺮوﻣﺎﺗﯿﮏ ﻣﻐﺰ، ﻋﻔﻮﻧﺘﻬﺎ، ﻋﻮاﻣﻞ ﺗﻐﺬﯾﻪ ای )ﻫﻤﻮﺳﯿﺴﺘﺌﯿﻦ ﺑﺎﻻی ﺧﻮن، ﮐﻤﺒﻮد ﻓﻮﻻت و وﯾﺘﺎﻣﯿﻦ B6 و (B12 اﻓﺴﺮدﮔﯽ و ﻓﺸﺎر ﺧﻮن ﺑﺎﻻ در ﻣﯿﺎﻧﺴﺎﻟﯽ اﺷﺎره ﮐﺮد. آﻟﺰاﯾﻤﺮ ﺑﺪون ﺳﺎﺑﻘﻪ ﻓﺎﻣﯿﻠﯽ ﯾﮏ ﺑﯿﻤﺎری ﭼﻨﺪ ﻋﺎﻣﻠﯽ [1] ﻣﯽﺑﺎﺷﺪ و ﭼﻨﺪﯾﻦ ﻓﺎﮐﺘﻮر ﺑﺎﻋﺚ اﯾﺠﺎد آن ﻣﯽ ﺷﻮﻧﺪ ﮐﻪ از ﻣﯿﺎن اﯾﻦ ﻓﺎﮐﺘﻮرﻫﺎ ﺗﺎﺛﯿﺮ اﻟﺘﻬﺎب ﻋﺼﺒﯽ، اﺳﺘﺮس اﮐﺴﯿﺪاﺗﯿﻮ و اﺧﺘﻼل در ﺗﻨﻈﯿﻢ ﮔﻠﻮﮐﺰ از ﻫﻤﻪ ﺑﯿﺸﺘﺮ اﺳﺖ. ﻋﻼﺋﻢ ﺑﺎﻟﯿﻨﯽ ﺑﯿﻤﺎری آﻟﺰاﯾﻤﺮ ﺷﺎﻣﻞ از دﺳﺖ دادن ﺣﺎﻓﻈﻪ، اﺧﺘﻼل در ﺗﻔﮑﺮ اﻧﺘﺰاﻋﯽ، اﺷﮑﺎل در ﺧﻮاﻧﺪن، ﻧﻮﺷﺘﻦ و ﺗﮑﻠﻢ، ﻗﻀﺎوت ﺿﻌﯿﻒ، اﺷﮑﺎل در اﻧﺠﺎم اﻋﻤﺎل ﺣﺮﮐﺘﯽ و ﺗﻐﯿﯿﺮات ﺷﺪﯾﺪ رﻓﺘﺎری اﺳﺖ.
ﻣﺸﺨﺼﺎت ﻧﻮروﭘﺎﺗﻮﻟﻮژﯾﮏ و ﻣﻮﻟﮑﻮﻟﯽ ﺑﯿﻤﺎری آﻟﺰاﯾﻤﺮ ﺷﺎﻣﻞ از ﺑﯿﻦ رﻓﺘﻦ ﻧﻮرون و ﺳﯿﻨﺎﭘﺲ ﻣﺨﺼﻮﺻﺎً در ﻫﯿﭙﻮﮐﺎﻣﭗ و ﮐﻮرﺗﮑﺲ، ﮔﺮهﻫﺎی ﻧﻮروﻓﯿﺒﺮﯾﻼری ﻓﺮاوان و ﻧﻮراﯾﺖﻫﺎی دﯾﺴﺘﺮوﻓﯿﮏ، ﺗﺠﻤﻊ و رﺳﻮب آﻣﯿﻠﻮﺋﯿﺪ ﺑﺘﺎ، اﻓﺰاﯾﺶ ﻓﻌﺎﻟﯿﺖ ژنﻫﺎ و ﻣﺴﯿﺮﻫﺎی ﺳﯿﮕﻨﺎﻟﯿﻨﮓ ﻣﺮگ ﺳﻠﻮﻟﯽ، اﺧﺘﻼل ﻣﺘﺎﺑﻮﻟﯿﺴﻢ اﻧﺮژی و ﻋﻤﻠﮑﺮد ﻣﯿﺘﻮﮐﻨﺪری، اﺳﺘﺮس اﮐﺴﯿﺪاﺗﯿﻮ ﻣﺰﻣﻦ و اﻟﺘﻬﺎب ﻋﺼﺒﯽ ﻣﯽﺷﻮد، اﯾﻦ اﺧﺘﻼﻻت ﺑﺎﻋﺚ ﺗﻘﻮﯾﺖ ﯾﮑﺪﯾﮕﺮ ﻣﯽ ﺷﻮﻧﺪ؛ ﺑﻪ اﯾﻦ ﺻﻮرت ﮐﻪ اﺳﺘﺮس اﮐﺴﯿﺪاﺗﯿﻮ ﺑﺎﻋﺚ ﺳﻤﻴﺖ ﺗﺤﺮﻳﮑﻲ [2] ﻣﯽﺷﻮد ﮐﻪ اﯾﻦ ﺳﻤﻴﺖ ﺗﺤﺮﯾﮑﯽ ﻣﻮﺟﺐ ﺗﺸﮑﯿﻞ ﺗﺎﺋﻮ [3] ﻫﺎﯾﭙﺮﻓﺴﻔﺮﯾﻠﻪ ﺷﺪه و اﯾﻦ ﭘﺮوﺗﺌﯿﻦ ﻧﺎﻗﺺ ﻣﻨﺠﺮ ﺑﻪ اﻟﺘﻬﺎب ﻋﺼﺒﯽ ﻣﯽﺷﻮد و اﯾﻦ اﻟﺘﻬﺎب ﻧﯿﺰ ﺑﻪ ﻧﻮﺑﻪی ﺧﻮد ﺑﺎﻋﺚ ﺗﺠﻤﻊ آﻣﯿﻠﻮﺋﯿﺪ ﺑﺘﺎ ﺧﻮاﻫﺪ ﺷﺪ ﮐﻪ ﺗﺠﻤﻊ اﯾﻦ ﭘﺮوﺗﺌﯿﻦ ﺑﺎﻋﺚ اﺧﺘﻼل در ﺗﺮﺷﺢ ﻧﻮروﺗﺮاﻧﺴﻤﯿﺘﺮ در ﺳﯿﻨﺎﭘﺲﻫﺎ ﺧﻮاﻫﺪ ﺷﺪ و در ﻧﻬﺎﯾﺖ اﯾﻦ اﺧﺘﻼﻻت ﻣﻨﺠﺮ ﺑﻪ ﻧﻮاﻗﺺ ﺷﻨﺎﺧﺘﯽ ﻣﯽﺷﻮﻧﺪ.
ﺷﻮاﻫﺪ ﻧﺸﺎن ﻣﯽدﻫﻨﺪ ﮐﻪ اﺳﺘﺮس اﮐﺴﯿﺪاﺗﯿﻮ ﯾﮏ ﻧﻘﺶ اﺳﺎﺳﯽ را در ﭘﯿﺸﺮﻓﺖ ﺑﯿﻤﺎری ﺑﺎزی ﻣﯽﮐﻨﺪ. اﺳﺘﺮس اﮐﺴﯿﺪاﺗﯿﻮ ﺑﻪ ﻧﻮﺑﻪی ﺧﻮد ﻣﯽﺗﻮاﻧﺪ ﺑﻪ ﻋﻨﻮان ﻋﺎﻣﻞ اﺧﺘﻼل در ﻋﻤﻠﮑﺮد ﻣﯿﺘﻮﮐﻨﺪری ﻣﺤﺴﻮب ﺷﻮد ﮐﻪ اﯾﻦ اﻣﺮ ﻣﻨﺠﺮ ﺑﻪ ﺗﻮﻟﯿﺪ ﺑﯿﺸﺘﺮ ﮔﻮﻧﻪﻫﺎی ﻓﻌﺎل اﮐﺴﯿﮋن )[4] (ROS ﻣﯽﮔﺮدد. اﻓﺰاﯾﺶ ﺳﻄﺢ ROS ﻧﯿﺰ از ﻃﺮق ﻣﺨﺘﻠﻔﯽ ﻣﻨﺠﺮ ﺑﻪ ﺷﺮاﯾﻂ ﭘﺎﺗﻮﻟﻮژﯾﮏ دﺧﯿﻞ در آﻟﺰاﯾﻤﺮ ﻣﯽ ﺷﻮد. ﺑﻪ ﻋﺒﺎرﺗﯽ اﻓﺰاﯾﺶ ROS ﻣﯽ ﺗﻮاﻧﺪ ﻣﻨﺠﺮ ﺑﻪ اﻓﺰاﯾﺶ ﻓﻌﺎﻟﯿﺖ ﻣﯿﮑﺮوﮔﻠﯿﺎﻫﺎ و ﺑﺪﻧﺒﺎل آن اﻓﺰاﯾﺶ اﻟﺘﻬﺎب ﻋﺼﺒﯽ ﺷﻮد، ﺑﺎ ﮐﺎﻫﺶ ﺗﻮﻟﯿﺪ اﻧﺮژی ﻣﻨﺠﺮ ﺑﻪ اﻓﺰاﯾﺶ ﮐﺎﺳﭙﺎزﻫﺎ ﺷﺪه و ﻣﺮگ ﺳﻠﻮﻟﯽ را اﻓﺰاﯾﺶ دﻫﺪ، ﺑﺎﻋﺚ ﮐﺎﻫﺶ ﭘﺮوﺗﺌﯿﻦ ﻓﺴﻔﺎﺗﺎز ﻧﻮع دو (PP2A) ﺷﻮد ﮐﻪ ﺧﻮد اﯾﻦ ﻣﻨﺠﺮ ﺑﻪ اﻓﺰاﯾﺶ ﻓﻌﺎﻟﯿﺖ GSK-3ß ﺷﺪه ﮐﻪ ﻫﺎﯾﭙﺮﻓﺴﻔﺮﯾﻠﻪ ﭘﺮوﺗﺌﯿﻦ ﺗﺎﺋﻮ را رﻗﻢ ﺧﻮاﻫﺪ زد ﮐﻪ درﻧﻬﺎﯾﺖ ﻣﻨﺠﺮ ﺑﻪ ﺗﺠﻤﻊ ﮐﻼﻓﻪﻫﺎی ﻧﻮروﻓﯿﺒﺮﯾﻼری ﻣﯽﺷﻮد و در آﺧﺮ ﺑﺎ اﻟﻘﺎء ﻧﻘﺺ ﭘﺮوﺗﺌﻮزوﻣﯽ از اﺻﻼح آﻣﯿﻠﻮﺋﯿﺪ ﺑﺘﺎ ﺟﻠﻮﮔﯿﺮی ﮐﺮده و ﺑﺎﻋﺚ ﺗﺠﻤﻊ آنﻫﺎ در ﻓﻀﺎی ﺧﺎرج ﺳﻠﻮﻟﯽ ﻣﯽﺷﻮد. از ﻃﺮﻓﯽ ﺛﺎﺑﺖ ﺷﺪه ﮐﻪ دﺳﺘﮕﺎه ﮔﻮارش ﯾﮑﯽ از ﻣﻬﻤﺘﺮﯾﻦ ﻋﻮاﻣﻞ ﺗﻐﯿﯿﺮ در ﺳﻄﺢ ROS و اﺳﺘﺮس اﮐﺴﯿﺪاﺗﯿﻮ اﺳﺖ و وﺟﻮد ﺑﺎﮐﺘﺮیﻫﺎی ﮐﺎﻣﻨﺴﺎل[5] و ﭘﺎﺗﻮژن ﻣﻮﺟﻮد در اﯾﻦ دﺳﺘﮕﺎه )ﻣﯿﮑﺮوﺑﯿﻮﺗﺎی روده( از دﻻﯾﻞ ﻣﻬﻢ اﯾﻦ اﻣﺮ ﻣﯽﺑﺎﺷﺪ.
میکروبیوتای دستگاه گوارش شامل جمعیت پویایی از باکتری های مفید برای سلامت میزبان است که از طریق gut-brain axis عملکرد محیطی روده را با با فرآیندهای احساسی و شناختی مغز مرتبط می کند. تحقیقات گسترده ای در خصوص ارتباط دوطرفه و متقابل بین سیستم عصبی مرکزی، سیستم عصبی انتریک و دستگاه گوارش انجام شده است. مطالعات بسیاری تأثیر غالب میکروبیوتای دستگاه گوارش را بر این ارتباط دوطرفه مشخص کرده است. بر اساس این مطالعات میکروبیوتای دستگاه گوارش بر رفتارهای عاطفی، سیستم تعدیل درد و استرس و سیستم نوروترانسمیتری مغز مؤثر است.
مسیرهای ارتباطی بین میکروبیوتای دستگاه گوارش و سیستم عصبی مرکزی شامل مسیرهای متابولیک، درون ریز، عصبی و ایمونولوژیک می باشد که میتوانند بصورت مستقل یا همراه با هم عمل کنند. متابولیت های میکروبیوتا شامل اسیدهای چرب با زنجیره کوتاه، نروترانسمیترها و آمیلوئید ممکن است به مغز رسیده و عملکرد عصبی را تنظیم کند. همچنین میکروبیوتای دستگاه گوارش با محور هیپوتالاموس-هیپوفیز-آدرنال تعامل داشته و از این طریق قادر به تظیم عملکرد عصبی و ترکیب میکروبیوتا میباشد. مشخص شده فعال شدن مستقیم عصبی واگ در سیستم عصبی انتریک به مغز منتقل می شود و باکتری های روده نوروترانسمیترهایی مانند گابا و سروتونین تولید می کنند یا تولید نوروترانسمیترهایی را مانند استیل کولین، گابا، سروتونین و دوپامین را تحریک می کنند که باعث فعال شدن عصب واگ می شود. این باکتری ها قادر به تولید LPS هستند که می تواند از طریق گردش خون در تعامل با سلول های ایمنی قرار بگیرد و پاسخ دهی هر دو سیستم ایمنی محیطی و مرکزی را تحریک کند.
از طرفی تحقیقات مختلفی نشان داده اند که در موش های germ free نفوذپذیری سد خونی-مغزی افزایش یافته و دسترسی مغز به متابولیت های باکتریایی افزایش می یابد. این تغییر در نفوذپذیری سد خونی-مغزی با افزایش سن و همچنین ابتلا به آلزایمر نیز مشاهده می شود. وقتی بدن دچار یک وضعیت دیسبیوزیس می شود، شاهد کاهش مولکول های ضد التهابی مانند اسیدهای چرب کوتاه زنجیر و افزایش مولکول های پیش التهابی مانند آمیلوئید و LPS خواهیم بود.
در این شرایط افزایش استرس اکسیداتیو و سطح ROS به فعال شدن مسیرهای التهابی منجر به آسیب به سد روده ای و سد خونی- مغزی شده و افزایش نفوذپذیری این دو در نهایت باعث دسترسی بیشتر مغز به مولکول های پیش التهابی و در نتیجه افزایش التهاب و استرس اکسیداتیو در مغز می شود و این اتفاق به همراه تجمع نوروتوکسین ها در نهایت شرایط نورودژنراتیو ایجاد می کند. مطالعات مختلفی نیز نشان داده اند که با افزایش سن تمامی فرآیند ذکر شده در بدن رخ می دهند.
تحقیقات نشان داده که در بیماری آلزایمر شاهد فعالیت افسار گسیخته میکروگلیاها و تجمع این سلول ها در اطراف محل تجمع پلاک های آمیلوئید هستیم. فعال شدن میکروگلیا و آستروسیت ها در طول این این بیماری باعث رهایش سایتوکاین های پیش التهابی شده و اثرات سایتوتوکسیک [6] ایجاد می کنند. مشاهده شده که نقص در سیستم میکروگلیایی می تواند تغییرات عمده شناختی -رفتاری نیز در حیوانات آزمایشگاهی القا کند که این اتفاق با تغییر در میکروبیوم گوارشی ارتباط دارد. چنانکه نشان داده شده که در موش های germ free نقص عمومی در میکروگلیاها ایجاد می شود و این سلول ها یک فنوتیپ نابالغ را نشان می دهند که منجر به اختلال در پاسخ دهی سیستم ایمنی ذاتی می شود که این نقایص با کلون شدن مجدد با یک میکروبیوتای متنوع برطرف خواهد شد. در نتیجه مطالعه اثرات متقابل میکروبیوتا و آلزایمر میتواند اطلاعات قابل توجهی در خصوص روند بیماری آلزایمر و نقایص شناختی-رفتاری مرتبط با آن فراهم کند.
از طرفی هردو نوع باکتری کامنسال و پاتوژن در دستگاه گوارش با تنظیم فعالیت میتوکندریایی قادر به ایجاد تغییراتی در ROS سلولی هستند.
به عنوان مثال باکتری های کامنسال پپتیدهای فرمی ل تولید می کنند که به رسپتورهایی روی سطح ماکروفاژها و نوتروفیل ها متصل شده و در سلول های اپیتلیالی باعث التهاب می شوند. در سال های اخیر، توجه به نقش متابولیت های میکروبیوتا، به ویژه اسیدهای چرب زنجیره کوتاه (SCFAs)، در پاتوفیزیولوژی آلزایمر افزایش یافته است. SCFAs عمدتاً از تخمیر فیبرهای غذایی توسط میکروبیوتای روده تولید می شوند. سه نوع اصلی SCFA عبارتند از استات، پروپیونات و بوتیرات. باکتری های مختلفی در تولید این اسیدها نقش دارند؛ به عنوان مثال، گونه های Firmicutes مانند Faecalibacterium prausnitzii و Roseburia spp. تولیدکنندگان اصلی بوتیرات هستند. اسیدهای چرب کوتاه زنجیر، به ویژه بوتیرات، دارای خواص ضدالتهابی هستند و می توانند از طریق مهار هیستون دِاستیلازها (HDACs) بیان ژن های التهابی را کاهش دهند. این اثرات می توانند به کاهش التهاب مزمن در مغز بیماران مبتلا به آلزایمر کمک کنند. مطالعات نشان داده اند که کاهش سطح SCFAs می تواند به افزایش نفوذپذیری BBB منجر شود، در حالی که تجویز SCFAs می تواند این اثر را معکوس کند و به حفظ یکپارچگی BBB کمک نماید. SCFAs در بلوغ و عملکرد میکروگلیا نقش دارند. در موش های بدون میکروبیوتا، تجویز SCFAs باعث بازیابی عملکرد طبیعی میکروگلیا شده است، که این امر می تواند به بهبود پاکسازی پلاک های آمیلوئید-بتا کمک کند. برخی SCFAs مانند بوتیرات و والرات می توانند تجمع پروتئین های آمیلوئید-بتا را مهار کنند، که این امر ممکن است به کاهش تشکیل پلاک های آمیلوئیدی در مغز بیماران آلزایمر منجر شود.
اختلال در سد خونی مغزی و فعال شدن سیستم ایمنی به دنبال ابتلا به آلزایمر می تواند روند التهاب را افزایش دهد و این افزایش التهاب خود به عنوان عاملی در جهت افزایش ROS و استرس اکسیداتیو عمل کند. اما یک دستگاه گوارش سالم و متوازن از نظر میکروبی قادر به تخفیف در اثرات مضر ROS می باشد. مشاهده شده که در بیماران مبتلا به آلزایمر شاهد کاهش جمعیت باکتری های کامنسال مثل بیفیدوباکتریوم و باسیلی ها و افزایش باکتری های پاتوژن مثل شیگلا و اشیریشیاکلای هستیم که منجر به افزایش التهاب و تجمع بتا آمیلوئید و انتقال بتا آمیلوئید باکتریایی به سمت مفز می شود. این آمیلوئیدها می توانند پاسخ های ایمنی که منجر به عدم اصلاح بتا آمیلوئید و اختلال در کلیرنس بتا-آمیلوئید توسط میکروگلیاها می شود را تسهیل کنند که خود منجر به تشدید التهاب و آزاد شدن سایتوکاین های التهابی شده و شرایط استرس اکسیداتیو نیز تشدید می گردد.
با توجه به مطالب ذکر شده یک میکروبیوتای سالم و متنوع از نظر میکروبی علاوه بر تنظیم میزان تولید ROS و سطح استرس اکسیداتیو در کنترل نفوذپذیری سد خونی-مغزی و سد روده ای و همچنین تعدیل پاسخ های ایمنی، بلوغ میکروگلیاها و کاهش التهاب عصبی موثر است. یکی از راه های پرورش یک میکروبیوتای متوازن و سالم می تواند استفاده از پروبیوتیک های خوراکی باشد.
واژه پروبیوتیک از کلمه یونانی گرفته شده است که از لحاظ لغت شناسی به معنای "برای حیات (for life)" است که اولین بار در سال 1953 توسط یک دانشمند آلمانی به نام ورنر کولات جهت توصیف مواد فعال ضروری برای یک زندگی سلامت به کار برده شد. سپس در سال 1965 دو دانشمند دیگر این واژه را برای بیان مواد مترشحه از یک ارگانیسم استفاده کردند که موجب رشد ارگانیسمی دیگر می شود. در نهایت در سال 1992 فولر این واژه را برای یک مکمل غذایی میکروبی که موجب تأثیرات مثبت در بدن میزبان می شد استفاده کرد. اثر مثبت این مکمل های میکروبی بواسطه بهبود در تعادل میکروبی روده اعمال می شود. طبق تعریف سازمان بهداشت جهانی و سازمان غذا و کشاورزی، پروبیوتیک ها به میکروارگانیسم های زنده غیربیماری زا اطلاق می شوند که وقتی در مقادیر کافی تجویز شوند، برای میزبان مفید هستند.
اثرات مفید پروبیوتیک ها می تواند به واسطه مکانیسم های مختلف مانند: تنظیم حرکات گوارشی، تولید اسیدهای چرب کوتاه زنجیر، رقابت با گونه های بیماری زا، سنتز ویتامین ها، متابولیسم نمک های صفراوی، خنثی سازی کارسینوژن ها ، تنظیم فعالیت آنزیمی و حتی با اثرات نورولوژیک، ایمونولوژیک و درون ریز اعمال شود. مطالعات نشان داده که پروبیوتیک ها می توانند تعادل میکروبی را به ویژه در دستگاه گوارش ایجاد کنند، عملکرد سیستم ایمنی را تقویت و التهاب را کاهش و عفونت های گوارشی را درمان کنند. آن ها همچنین اثرات ضد سرطانی و ضد آلرژی، ضد میکروبی و ضدآرتریت از خود نشان داده اند و همچنین گزارشاتی از توانایی پروبیوتیک ها در پیشگیری از عفونت های روده ، تولید انواع ویتامین ها و کاهش کلسترول سرم و سطح قند خون وجود دارد. غذاهای حاوی پروبیوتیک با تحریک یا سرکوب سلول های ایمنی خاص، پاسخ های ایمنی را تعدیل می کنند. آن ها همچنین می توانند تولید سایتوکاین های التهابی و بیان ژن های خاص پروآپوپتوتیک را در سلول های میزبان تنظیم کنند.
اثرات پروبیوتیک ها به عنوان آنتی اکسیدان های قوی نیز در مطالعات متعدد نشان داده شده است. سویه های مختلف باکتری های پروبیوتیک می توانند ظرفیت آنتی اکسیدانی را به روش های مختلف اعمال کنند. پروبیوتیک ها می توانند با کلات کردن یون های فلزی، تولید متابولیت های آنتی اکسیدانی، افزایش فعالیت آنزیم های آنتی اکسیدانی میزبان، کاهش فعالیت آنزیم های تولید کننده ROS، تنظیم میکروبیوتای روده و تنظیم مسیرهای سیگنالینگ باعث تعدیل آنتی اکسیدانی شوند. برای مثال در موش ها، پروبیوتیک ها باعث افزایش فعالیت آنزیم های آنتی اکسیدان در بدن میزبان و همچنین با اثرات آنتی اکسیدانی خود باعث تنظیم فعالیت رادیکال های آزاد،کاهش میزان اکسید نیتریک و سطوح مالون دی آلدئید شدند. شواهد نشان می دهد که برخی از سویه های پروبیوتیک لاکتوباسیلوس (LAB) می توانند فعالیت آنزیم های آنتی اکسیدان را افزایش دهند یا استرس اکسیداتیو گردش خون را تعدیل یا کاهش دهند و از سلول ها در برابر آسیب ناشی از استرس اکسیداتیو محافظت کنند. مطالعات متعدد نشان داده اند که باکتری های لاکتوباسیلوس (LAB) و بیفیدوباکتریوم پروبیوتیک هایی هستند که بیشتر از سایر گونه ها مصرف می شوند و دارای خواص آنتی اکسیدانی قوی هستند.
طی یک دهه گذشته یافته های نوید بخش، در خصوص مداخلات غذایی در درمان آلزایمر افزایش یافته است و تحقیقات مختلفی نشان داده اند که استفاده از پروبیوتیک ها می تواند یک رویکرد درمانی جدید برای مقابله با آلزایمر ارائه دهد. در این روش درمانی مکملهای غذایی حاوی پروبیوتیک ها و پری بیوتیک ها به وضوح پیشروی آلزایمر را به تأخیر انداخته اند. با توجه به مطالعات صورت گرفته در حوزه ارتباط آلزایمر و میکروبیوتا و استفاده از پروبیوتیک ها به عنوان رویکردی درمانی ذکر این نکته حائز اهمیت است که مطالعات اندکی که در مورد اثر پرو بیوتیک ها بر روی بیماری آلزایمر انجام گرفته، نتایج آزمایشات مختلف گاه اً با هم متضاد بوده و یا اثرات متقابل بین باکتری های مختلف با سویه های مختلف بررسی نشده است. در نهایت یافته های نوین پژوهشی نشان می دهند که سلامت مغز تنها به ساختارهای عصبی محدود نمی شود، بلکه به طور تنگاتنگ با وضعیت روده و میکروبیوتای آن مرتبط است. این نگاه بین رشته ای و زیست محور، می تواند به درک بهتر از عوامل دخیل در بیماری آلزایمر و طراحی راهکارهای درمانی نوآورانه کمک کند. در دنیایی که بیماری های نورودژنراتیو رو به افزایش هستند، بازنگری در مرزهای کلاسیک مغز و در نظر گرفتن نقش کلیدی روده، ضرورتی علمی و بالینی محسوب می شود.
منابع:
1.Goedert M, Spillantini MGJs. A century of Alzheimer's disease. 2006;314(5800):777-81.
2.Crous-Bou M, Minguillón C, Gramunt N, Molinuevo JLJAsr, therapy. Alzheimer’s disease prevention: from risk factors to early intervention. 2017;9(1):1-9.
3.Dement AJAs, Association DTJotAs. Alzheimer’s disease facts and figures. 2016;12(4):459-509.
4.Qiu C, Kivipelto M, Von Strauss EJDicn. Epidemiology of Alzheimer's disease: occurrence, determinants, and strategies toward intervention. 2022.
5.Zhu G, Zhao J, Zhang H, Chen W, Wang GJF. Probiotics for mild cognitive impairment and Alzheimer’s disease: a systematic review and metaanalysis. 2021;10(7):1672.
6.Abdul Manap AS, Vijayabalan S, Madhavan P, Chia YY, Arya A, Wong EH, et al. Bacopa monnieri, a neuroprotective lead in Alzheimer disease: a review on its properties, mechanisms of action, and preclinical and clinical studies. 2019;13:1177392819866412.
7.Li X, Cheng W, Shang H, Wei H, Deng C. The Interplay between Androgen and Gut Microbiota: Is There a Microbiota-Gut-Testis Axis. Reproductive sciences (Thousand Oaks, Calif). 2022 Jun;29(6):1674-84. PubMed PMID: 34037957. Epub 2021/05/27. eng.
8.Schroeder BO, Bäckhed F. Signals from the gut microbiota to distant organs in physiology and disease. Nature Medicine. 2016 2016/10/01;22(10):1079-89.
9.Gebrayel P, Nicco C, Al Khodor S, Bilinski J, Caselli E, Comelli EM, et al. Microbiota medicine: towards clinical revolution. Journal of translational medicine. 2022 Mar 7;20(1):111. PubMed PMID: 35255932.
Footnote:
[1] multifactorial
[2] excitotoxicity
[3] Tau
[4] Reactive Oxygen Species
[5] commensal
[6] cytotoxic
گردآوری و بازنویسی: اردشیر نبی زاده دانشجوی
دکتری علوم اعصاب دانشگاه علوم پزشکی شهید بهشتی